Samuel (Sam) Spewack wurde am 16. September 1899 in Bachmut, im damaligen Russischen Kaiserreich geboren. Nach erfolgreichem Studium am Columbia College, arbeitete er ab 1919 als Auslandskorrespondent in Europa für die "New York World". Drei Jahre später heiratete er seine Frau
Bella Spewack, mit der er ab 1928 künstlerisch zusammenarbeitete.
Nachdem Samuel Spewack zahlreiche Bühnenstücke geschrieben hatte, die teilweise auch am Broadway aufgeführt wurden, ging er zusammen mit Bella 1931 als Drehbuchautor nach Hollywood. Dort feierten beide mit dem Drehbuch zu "Meine Lieblingsfrau" ("My Favorite Wife"), das 1941 sogar für einen Oscar in der Kategorie "Beste Originalgeschichte" nominiert wurde, ihren größten Erfolg.
Später wurde das Drehbuch unter dem Titel "Eine zuviel im Bett" mit Starbesetzung Doris Day und James Garner nochmals verfilmt. Der Höhepunkt ihrer Karrieren stellten jedoch ihre Libretti für die Cole Porter Musicals Leave It to Me! und Kiss Me, Kate dar. Für letzteres erhielten Bella und Samuel Spewack 1949 jeweils zwei Tony Awards.

Am 14. Oktober 1971 starb Samuel Spewack in New York City.